不明原因咳嗽和难治性咳嗽是临床常见问题，对于不明原因与难治性慢性咳嗽患者该如何评估、诊治呢？
2020年10月23日至25日，中华医学会呼吸病学年会-2020第二十一次全国呼吸病学学术会议在线上和线下同时召开，四川大学华西医院呼吸与危重症医学科、呼吸疾病临床医学研究中心，王刚教授在会议期间介绍了新版ACCP咳嗽指南：
不明原因咳嗽与难治性慢性咳嗽，对不明原因咳嗽和难治性慢性咳嗽的评估、诊治推荐，做出详细的总结！
咳嗽的定义
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咳嗽是机体重要的防御性神经反射，有利于清除呼吸道分泌物和有害因子
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频繁剧烈的咳嗽会对患者的工作、生活和社会活动造成严重影响。
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咳嗽是一种外排性动作，通常声门紧闭，并伴有特征性声音。
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慢性咳嗽：以咳嗽为唯一或主要症状、时间超过8周、胸部X检查无明显异常。
咳嗽的机制
各种刺激通过感受器、传入神经、兴奋延髓的咳嗽中枢、咳嗽中枢发出冲动通过传出神经作用于膈肌、肋间肌和声门，引起咳嗽。
图1 咳嗽发生机制流程图
不明原因咳嗽（UCC）
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全球社区成人慢性咳嗽患病率为7.6%~11.7%，亚洲为1.8%~7.4%。
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在咳嗽专家门诊，慢性难治性咳嗽患者占比20%~46%。
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患有不明原因的慢性咳嗽患者的生活质量明显下降。
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尽管对已知的病因进行了系统的评估和治疗，他们仍会忍受数月或数年的慢性咳嗽。
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因此，有必要确定UCC的有效治疗方法。
UCC有以下三种情况
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不明原因慢性咳嗽：慢性咳嗽患者经系统评估不能明确咳嗽的原因。
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难治性慢性咳嗽：对患者评估后确定与慢性咳嗽有关的疾病，但在治疗这些疾病后咳嗽仍然存在。
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不明原因难治性慢性咳嗽：患者经评估无法确定咳嗽原因，且经验性治疗无效。
图2 慢性难治性咳嗽的管理流程
新版ACCP咳嗽指南制定
1. 制定方法
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基于循证医学的系统评价
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临床关键问题：UCC患者咳嗽严重程度、咳嗽频率和咳嗽相关生活质量的治疗效果如何？
2. 纳入标准
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研究对象（P）：a.慢性咳嗽（＞8周）;b.年龄＞12岁；c.病因不明、难治性或特发性咳嗽
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干预（I）与对照（C）：任何药物或非药物干预
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结局指标（O）：咳嗽严重程度、咳嗽频率、生活质量
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研究类型（S）：随机/非随机对照试验、系统评价
3. 证据质量和推荐强度分级标准（Grade）
指南推荐
1. UCC的定义
指南推荐1：对于成人慢性咳嗽患者，我们建议不明原因的慢性咳嗽定义为：持续时间超过8周且在评估后病因不明，根据已有最佳实践指南进行治疗（未分级共识声明）
2. UCC的评估
指南推荐2：对于成人慢性咳嗽患者，我们建议进行基于指南/方案的评估，包括气道高反应性和EB的客观检测，或试验性激素治疗（未分级共识声明）
3. UCC的治疗
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非药物治疗：语言病理学疗法
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ICS：针对气道炎症（嗜酸性）
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神经调节治疗：阿米替林、加巴喷丁、吗啡
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其他：埃索美拉唑、红霉素、布洛芬、异丙托溴铵
指南推荐3：对于成人不明原因慢性咳嗽患者，我们建议进行多模式语言病理学疗法（Grade：2C）
（1）语言病理学疗法
语言病理学疗法原用于治疗功能亢进性语音障碍的语音治疗技术改编而来。其机制包括：减少咳嗽反射敏感性、改善对咳嗽的控制、减少喉部刺激、降低喉肌张力。由教育、咳嗽控制技术、声音卫生训练和心理教育辅导组成。
适用人群
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干咳
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非刺激性咳嗽
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几次性咳嗽（低剂量烟雾）
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焦虑、担忧
指南推荐4：对于患不明原因慢性咳嗽、气道高反应检查阴性、痰嗜酸粒细胞未增加，与FeNO阴性的成年患者，我们建议不要使用糖皮质激素（Grade：2B）
（2）吸入性糖皮质激素（ICS）治疗证据归纳：
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ICS主要针对气道炎症，特别是嗜酸粒细胞炎症，主要见于哮喘、鼻炎、EB
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两项ICS治疗UCC的RCT存在缺陷：咳嗽评估没有包含哮喘（气道高反应检查）和EB（诱导痰、FeNO）的相关检查
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一项RCT的排除标准包含BHR阳性以及诱导痰嗜酸粒细胞阳性，其结果显示对非哮喘、非嗜酸性炎症的UCC患者，ICS不能改善咳嗽症状
指南推荐5：对于成人不明原因慢性咳嗽患者，我们建议进行治疗性加巴喷丁试验，用药前需与患者讨论潜在的副作用和风险-获益，并在继续服药前6个月对其风险-效益进行重新评估（Grade：2C）
（3）神经调节疗法
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UCC发生机制中的中枢致敏与神经病理学疼痛相似
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神经病理性疼痛的中枢敏感性：感觉异常、痛觉过敏、异常性疼痛
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UCC的中枢敏感性：喉部感觉异常、咳嗽敏感性增加、非咳嗽性刺激（如说话或冷空气）导致咳嗽
加巴喷丁神经调节疗法
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加巴喷丁是中枢神经递质γ-氨基丁酸的亲脂性类似物，可以通过血脑屏障，通过与中枢电压依赖性钙通道的α2δ亚基结合，抑制神经递质如兴奋性递质P物质的释放，从而发挥镇咳作用。
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一项RCT结果显示，加巴喷丁可显著改善咳嗽相关生活质量（Leicester咳嗽问卷）、降低咳嗽炎症程度（VAS）、减少咳嗽次数。
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由于加巴喷丁对钙离子通道的特异性不高，可能会增加其不良反应，如头晕、疲劳、头痛、意识不清等的发生。
指南推荐6：对于患有不明原因慢性咳嗽、胃酸返流检查阴性的成年患者，我们建议不要使用质子泵抑制剂（Grade：2C）
（4）埃索美拉唑
一项埃索美拉唑治疗UCC的RCT的结果显示，PPI不能改善咳嗽严重程度和生活质量。
