线粒体（红色）、细胞核（蓝色）和mtDNA（白点）。
线粒体是一种存在于大多数细胞中的微小细胞器。它在能量制造方面的巨大作用让其闻名于世。近日，美国索尔克生物研究所的科学家们发现了它的一种新功能——当细胞暴露于可致DNA损坏的压力或化学品中时，它会触发分子警报。这项于12月9日发表在《自然·新陈代谢》杂志上的研究，将帮助科学家们研发出针对抗化疗肿瘤的新疗法。“线粒体站在感应DNA应激的第一线。它会告诉细胞的其它组分‘我正在遭受攻击，请保护好自己’。”索尔克分子与细胞生物学实验室教授Gerald Shadel解释说。
虽然大多数DNA存在于细胞核内，但每个线粒体内包含着只来自于母亲的小的环状DNA（线粒体DNA或mtDNA）。Shadel实验室小组先前的研究表明，细胞对装配不当的mtDNA的反应类似于它们对入侵病毒的反应——将其从线粒体内释放，并启动一种增强细胞防御的免疫反应。
在这项新的研究中，Shadel和他的同事们开始进行更深入地研究，以确定释放到细胞内部的受损mtDNA究竟激活了哪些分子通路。他们瞄准了干扰素刺激基因（ISGs）的一个子集，这些基因通常在病毒出现时会被激活。不过研究小组意识到，在这种情况下激活的基因属于ISGs的一个特殊子集，而且也出现在那些已经对化疗（用到doxyrubicin等损坏DNA的药物）产生抗药性的癌症细胞中。
为了消灭癌细胞，doxyrubicin靶向于核DAN，但新研究发现这种药物同样会导致mtDNA损伤和释放，进而激活ISGs。当Shadel和他的同事在黑素瘤癌细胞中诱导线粒体应激时，他们发现不论在培养皿中还是在老鼠体内，细胞对doxyrubicin的抗性都增加了——高水平的ISGs保护了细胞的DNA。“可能是每个细胞中的线粒体DNA副本较多，而线粒体自身的DNA修复途径较少，这使得它成为一个非常有效的DNA压力传感器。”Shadel说。他指出，大多数情况下，线粒体DNA更容易受损或许是件好事——它就像煤矿里的金丝雀一样保护着健康细胞。但在癌细胞中，这意味着doxyrubicin会首先破坏mtDNA并触发分子警报，这对于破坏癌细胞的细胞核DNA并不有利。然而，如果科学家们能够在癌症治疗期间防止线粒体DNA受损或释放，就有可能防止这种形式的化疗耐药性。
编译：Max 审稿：西莫 责编：雷鑫宇
期刊来源：《自然·新陈代谢》
期刊编号： 2522-5812
原文链接：
Mitochondria are the “canary in the coal mine” for cellular stress
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