南皮历史悠久,早在新石器时代境内就有了人类活动。
唐虞夏商时期,天下分为十二州,南皮属兖州地。商朝时,姜太公曾隐居此地垂钓。西周时属齐国麦丘邑,“文以附众,武以威敌”的内史大臣尹吉甫就是南皮人,且死后葬于南皮。可见当时南皮与商、周王朝的关系。东周初,南皮境属于齐国。周惠王十三年(前664年),齐侯割地给燕国,南皮为燕齐交界之地。

秦朝巨鹿郡南皮县
秦始皇二十六年(前221年),设南皮县,属巨鹿郡,为全国首批设县之一。

西汉渤海郡南皮县
汉高帝五年(前202年),设勃海郡,辖南皮。东汉建武六年(30年),勃海郡府迁到南皮。三国时,南皮属魏国。
晋代南皮先属冀州勃海国治辖,西晋咸宁三年(277年)改勃海国为郡。太康十年(289 年)勃海郡并入清河国。太安元年(302年)又设勃海郡,郡府在南皮。
北魏登国元年(386年),改勃海郡为渤海郡。东魏,郡址由南皮迁到东光。
- 隋唐至明清

唐朝沧州南皮县
隋唐时约三百多年内,南皮曾几次反复归冀州、景州管辖。
五代时期,后周显德二年(955年),南皮县隶属沧州。
北宋时期,南皮县属河北东路沧州。熙宁六年(1073年),临津(今山东宁津)县并入,县域扩大。
南宋建炎三年(1129年),临津镇由南皮县划出。

元朝河间路南皮县
元朝时,南皮县归属中书省河间府沧州管辖。
明朝时南皮属京师河间府沧州,下设九里。每髓辖十甲。
清初,南皮设四路,二十个地方。管辖面积有所扩大。
- 近现代

民国初年南皮县版图
民国二年(1913年),废州府制,南皮县隶属直隶省渤海道,次年改称津海道。
民国十七年(1928年),废道府制,南皮县隶属河北省。
民国二十五年(1936年),划归河北省第七督察区。
民国二十六年(1937年)10月,日本侵略者占领南皮,建立伪政权。中国共产党领导下的抗日武装深入敌后,收复失地。
民国二十七年(1938年)5月,建立南皮县抗日民主政府,仍沿旧制,辖6个区。县政府初建时,受中共冀鲁边区党组织领导的“国民革命军别动总队第三十一游击支队”行营领导。同年7月,改属冀鲁边区军政委员会领导。同年9月,改属冀南区第六督察专员公署领导。
民国二十九年(1940年)6月,建立鬲津县,原南皮县二、三、四区划归鬲津县。同年7月,南皮县北半部一、五、六区与沧县捷地碱河以南,于桥至狼口公路以西区域合并,另建南皮县,属冀南第六专署,民国三十年(1941年)3月,改为冀鲁边区一专署。
民国三十二年(1943年)1月,撤销鬲津县,扩建南皮县。
民国三十三年(1944年)4月,南皮县与东光(含吴桥)县合并,建立东南县。同年9月,东光南部与吴桥地区划出,南皮与东光北部地区重新组建东南县,属山东省渤海一专区。
民国三十四年(1945年)12月,东南县撤销恢复南皮县,属山东省渤海一专署。
1949年8月,山东省渤海一专署改称沧南专区。
1950年5月,撤销沧南专区,南皮县划归德州专区。
1952年10月,划归河北省沧县专区。
1958年6月,撤销沧县专区,改属天津专区,同年12月,撤销天津专区,改归天津市辖,南皮县域分别划归交河县和宁津县(宣惠河以南地区划归宁津县)。
1961年6月,设沧州专区,同时恢复南皮县建制,县人民政府驻泊镇。
1962年5月,泊镇划归交河县,再次调整南皮县区划,县政府迁回南皮城。
1970年,沧州专区改称沧州地区,继辖南皮县。

今南皮县版图
1993年地市合并,南皮县属沧州市直辖。